Čtvrtá epizoda podcastu (nejen) pro mladé kardiology.
Tento podcast je určen jen a pouze k edukačním účelům. Ačkoliv se snažíme být maximálně přesní a vše podrobně nastudovat, jsme přece jen stále ještě mladí kardiologové a můžeme dělat chyby. Medicína je navíc i umění a neustále se vyvíjí. Názory se mohou lišit lékař od lékaře. Je proto třeba naše názory brát s rezervou a vždy přihlédnout k doporučeným postupům, lokální praxi a zejména k pacientovi před Vámi. V ideálním případě si danou studii pročtěte sami a udělejte si vlastní názor.
Poznámky z epizody:
Úvod:
PARAGON-HF je studie hodnotící efekt sacubitril-valsartanu u pacientů se srdečním selháním se zachovalou ejekční frakcí – HFPEF.
Sacubitril-valsartan je molekula, která se v GIT rozdělí na valsartan (klasický blokátor RAAS osy) a na sacubitril, který se ještě v těle dále přemění na účinnou látku sacubitrilát.
Sacubitrilát je inhibitor endopeptidázy jménem neprilysin. Neprilysin rozkládá hormon BNP (i ANP).
Proto sacubitrilát zvyšuje množství BNP, který mimo jiné snižuje systémovou vaskulární rezistenci, snižuje centrální žilní tlak a zvyšuje natriurézu.
klinický syndrom spojený s typickými známkami a příznaky srdečního selhání
EFLV nad 50%
zvýšené pBNP/NT-proBNP
a buď 1.) známky strukturálního poškození srdce, nebo 2.) známky diastolické dysfunkce
Dále rozlišujeme srdeční selhání s redukovanou EF (HFrEF s EFLV pod 40%) a srdeční selhání s EF ve středním pásmu (HFmrEF – mid-range EFLV 40-49%).
Poznámky k patofyziologii HFPEF:
srdce i přes dostatečnou náplň krví není schopné vytvořit dostatečný srdeční výdej k pokrytí metabolických potřeb tkání
k projevům srdečního selhání kromě nízkého srdečního výdeje vede i zvýšení plnícího tlaku komory
na tomto zvýšení tlaku se podílí nárůst hmotnosti levé komory a koncentrická remodelace, dále zhoršení poddajnosti levé komory při změnách struktury kardiomyocytů i extracelulární matrix
diastolická dysfunkce se objevuje normálně se stárnutím, ne každá diastolická dysfunkce se rovná HFPEF
u HFPEF se diastolická dysfunkce může projevit jen při námaze – je pak vidět jen na stressovém echokardiografickém vyšetření
EFLV není ideální parametr k hodnocení systolické funkce LK, vhodnější je strain – u pacientů s HFPEF dle hodnocení strain často není systolická funkce normální
U srdečního selhání s redukovanou EF má již prokazatelný vliv na morbiditu a mortalita již několik lékových skupin:
betablokátory
ACEinhibitory
sartany
blokátody mineralokortikoidních receptorů (spironolakton a eplerenon)
sacubitril-valsartan
SGLT4-inhibitory (t.č. zejména dapagliflozin)
Farmakoterapie HFPEF:
Zatím není léková skupina, u které by byl přesvědčivě prokázán pozitivní efekt na pacienty s HFPEF.
Nejblíže průkazu efektu byl spironolakton – studie TOPCAT. Nebyl celkově významný rozdíl mezi spironolaktonem a placebem; nicméně pacienti z Ruska, u kterých spironolakton nefungoval zřejmě vůbec neměli srdeční selhání a u ostatních pacientů se zdálo, že efekt je.
V tuto chvíli je třeba soustředit se na komorbidity (obezita, spánková apnoe, CHOPN, DM apod.).
Je problém s antihypertenzní léčbou – má u těchto pacientů poměrně úzké terapeutické okno. Léky snižující preload mohou vést ke zhoršení příznaků, pokud se netrefí správná dávka pro daného pacienta – zejména jde o diuretika, nitráty a další.
PARAGON-HF
prospektivní randomizovaná dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem
provedena 2014-2016
přes 40 zemí a 800 center
Předchozí důležité studie:
PARADIGM-HF – randomizovaná studie porovnávající efekt sacubitril-valsartanu s enalaprilem u pacientů s HFrEF (EFLV pod 40%), sacubitril-valsartan prokázal superioritu.
Val-HeFT – randomizovaná studie porovnávající efekt valsartanu s placebem u pacientů s HFrEF (EFLV pod 40%), valsartan prokázal superioritu.
Vstupní (inclusion) kritéria:
věk na 50 let
NYHA II-IV
symptomy a známky srdečního selhání
EFLV 45% nebo více
vyšší natriuretické peptidy
evidence strukturálního postižení srdce
adekvátní léčba diuretiky
Výstupní (exclusion) kritéria:
nikdy v minulosti EFLV pod 40%
nesměli být recentně po IM, po CABG či jiné kardiochirurgické operaci
nesmí být akutní dekompenzace srdečního selhání
ne těžká CHOPN, anémie, BMI nad 40 či nekontrolovanou arteriální hypertenze
Metodologie:
úvodní screening perioda – vyhledávání potenciálně vhodných pacientů
následně 1. run in fáze – podáván všem pacientům zaslepeně valsartan v poloviční cílové dávce, ti co to zvládli postoupili do 2. run in fáze – podáván všem zaslepeně sacubitril-valsartan v poloviční cílové dávce – ti co to zvládli byli následně randomizováni
tím se vyřadilo před randomizováním mnoho pacientů s nežádoucími účinky – lék pak vypadá že je bezpečnější a lépe tolerovaný než ve skutečnosti je
Primární endpoint: kompozit – všechny hospitalizace a smrt z kardiovaskulárních příčin
Sekundární enpointy (testovány hierarchicky):
změna v kvalitě života (KCCQ dotazník) během 8 měsíců
změna NYHA během 8 měsíců
doba do zhoršení se ren.parametrů
smrt ze všech příčin
Sledované nežádoucí účinky:
hypotenze
hyperkalémie
zhoršení renálních parametrů
angioedém
Populace:
screening – 10350 pacientů
první run in fáze (valsartan) – nastopilo 5700, z toho 340 odpadlo pro nežádoucí účinky
druhá run in fázi (sacubitril) – nastoupilo 5200 (čísla nesedí, jelikož další lidi opustili studii z jiných příčin), z toho odpadlo dalších 260 pro nežádoucí účinky
randomizováno 4800 pacientů
72 let, 52% žen, převážně běloši, nejčastěji NYHA II
hypertenze 95%, diabetes 43%, fibrilace síní a flutter síní 32%
primární endpoint: sacubitril-valsartan 37,1% versus valsartan 42.2%, rozdíl 4.9%, p 0,08; tedy statistiky nevýznamný rozdíl
v takovém případě se další endpointy hodnotí jen „exploratorně“ – jen k vytvoření hypotéz – zde bez klinicky významných rozdílů
podskupiny – sucubitril-valsartan „lepší“ u pac. ze západní evropy, u bělochů, u pac. užívajících spironolakton, u žen, u nižší EFLV (pod 47%)
Naše interpretace (udělejte si vlastní): V této chvíli nemáme dostatečná data pro rutinní užívání sacubitril-valsartanu u pacientů se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí.
Podcast nahráli Markéta Tuzová, Jiří Seiner a Jan Štros, editing Markéta Tuzová, hudba Jiří Seiner, poznámky Jan Štros.
