První epizoda podcastu (nejen) pro mladé kardiology.
Tento podcast je určen jen a pouze k edukačním účelům. Ačkoliv se snažíme být maximálně přesní a vše podrobně nastudovat, jsme přece jen stále ještě mladí kardiologové a můžeme dělat chyby. Medicína je navíc i umění a neustále se vyvíjí. Názory se mohou lišit lékař od lékaře. Je proto třeba naše názory brát s rezervou a vždy přihlédnout k doporučeným postupům, lokální praxi a zejména k pacientovi před Vámi. V ideálním případě si danou studii pročtěte sami a udělejte si vlastní názor.
Poznámky z epizody:
Úvod:
Porovnání inhibitorů P2Y12 receptorů pro ADP na povrchu trombocytů- clopidogrelu (Plavix) a ticagreloru (Brilique).
Vznik trombu je iniciován kontaktem vláken kolagenu s povrchem trombocytu.
Trombocyt se následně fixuje k cévní stěně mimo jiné za účasti von Willebrandova faktoru.
Dochází k degranulaci adenosin-difosfátu (ADP), který aktivuje právě P2Y12 receptory.
Přes další kaskádu aktivací je spuštěn slavný glykoprotein IIbIIIa, který se zásadně podílí na agregaci trombocytu společně s von Willebrandovým faktorem a fibrinogenem.
Zástupce blokátorů P2Y12:
Thienopyridinové P2Y12 inhibitory:
Ticlopidin – obsolentní
Clopidogrel – Studie CURE, COMMIT a CURRENT-OASIS-7
Prasugrel – Studie TRITON-TIMI-38, TRILOGY-ACS a ACCOAST
Vše proléčiva – metabolismus vázán zejména na cytochrom P450
Non-thienopyridinový P2Y12 inhibitor: Ticagrelor – studie PLATO
Ticagrelor: reverzibilní přímo účinkující blokátor ADP receptoru
Vydána v New England Journal of Medicine v r. 2009. Sponzor – AstraZeneca.
V té době byla u akutních koronárních syndromů standardem kombinace aspirinu s s clopidogrelem, zejména na základě studie CURE.
PROČ se zdálo, že ticagrelor by mohl překonat clopidogrel?
Clopidogrel má asi u 1/3 pacientů nižší antiagregační účinek na trombocyty.
Z předchozích menších studií byly data o vyšším efektu, ale na rozdíl od prasugrelu bez výrazného zvýšení krvácení.
Ticagrelor je reverzibilní inhibitor – jeho efekt „vyčpí“ dříve. To může mít benefit například u pacientů, kteří potřebují aortokoronární bypass.
Péče v době průběhu studie (2006-2008):
velmi dobře léčená populace, např. kolem 90% pacientů užívalo statiny, jen 18% však dostalo lékový stent
Design studie:
prospektivní – studie se nejprve naplánuje a až následně se začnou nabírat pacienti, retrospektivní studie samozřejmě existují, dokonce i randomizované
dvojitě-zaslepená – ani lékař ani pacient neví, který lék užívá
double-dummy – v případě 2 forem porovnávaných léků jsou potřeba dvě různá placeba; zde to bylo potřeba, jelikož ticagrelor se užívá 2x denně a clopidogrel 1x
Zařazeno bylo přes 18 000 pacientů. Co nám to sděluje?
výsledky studie budou relativně spolehlivé, možnost náhodného výsledku je s přibývajícím počtem pacientů a zejména endpointů vyšší
autoři předpokládali malý benefit, takže potřebovali mnoho a mnoho endpointů aby tak malý rozdíl mohli prokázat; pokud by lék například snižoval riziko o 50% (absolutní redukce rizika), pak by pacientů stačil zlomek
Jak podávali léčbu:
⇒ clopidogrel – loading 300-600mg, poté 75mg 1-0-0
⇒ ticagrelor – loading 180mg, poté 90mg 1-0-1
Medián doby užívání: 277 dní
Inclusion kritéria:
NSTEMI, STEMI nebo nestabilní AP
2. mezinárodní definice IM (aktuálně používáme čtvrtou)
prakticky bez velkých rozdílů oproti definicím, které užíváme nyní
Exclusion kritéria:
těhotenství
riziko bradykardie
st.p. závažném krvácení
Primární endpoint: kompozitní – nefatální IM, CMP a smrt z vaskulárních příčin
hlavní cíl studie
míchají jablka s hruškami, smrt je něco jiného než drobný NSTEMI s minimálními kardiomarkery, normální funkcí komory při stenóze ACD opravené jedním stentem
jeden z endpointů často táhne ostatní (mezi těmi může být např. opačný rozdíl)
Primární bezpečnostní endpointy: závažné krvácení, život ohrožující krvácení – celkově bez většího rozdílu bez clopidogrelem a ticagrelorem
Typy analýzy studie:
intention to treat – pacienty vyhodnotíme v té větvi studie, do které byli na začátku randomizováni, bez ohledu zda v ní zůstaly a zda dostávali léčbu, zlatý standard – nejlépe zachová efekt randomizace
as treated – hodnotíme pacienty podle toho, jakou léčbu nakonec dostali
per protocol – hodnotíme jen pacienty, kteří dodrželi protokol, např. pokud někdo přejde ke druhé větvi studie, jako by přestal existovat
Průměr versus medián:
Zde jsem udělal chybu – chválím ty, kteří si všimli. Medián je číslo, oproti kterému je nejméně polovina hodnot menších nebo rovných a polovina větších nebo rovných.
Co jsem označil jako medián je „modus“.
Výsledky studie:
primární endpoint 11.7% (CLOPI) versus 9.8% (TICA), absolutní rozdíl 1.9%
NNT: 53 = když 53 pacientů bude používat místo clopidogrelu ticagreloru 9 měsíců, u jednoho z nich to zabrání infarktu/mrtvici či úmrtí, zbylých 52 lidí bude brát lék „zbytečně“
Výpočet NNT: vydělím 100 absolutní redukcí rizika, zde 100 / 1.9% = 53
Populace: 62 let, 92% bělochů, 28% žen
Kontroverze/diskuze:
Ve studii bývá nereálně dobrá compliance, brilique se bere 2x denně a má kratší dobu efektu – větší problém při noncompliance!
Nedodrženo hierarchické testování. Snížení all-cause mortality bylo příliš lákavé.
Zvláštní mortalita – neobvykle vysoká v dané populaci v porovnání s ostatními studiemi.
Z nejasného důvodu nebyl hlavní benefit jen v nefatálních IM na rozdíl od ostatních studií.
Výrazně lepší výsledky v zemích, kde dohlížela na studii AstraZeneca – mohlo jít však o náhodu (viz ISIS-2).
Podcast nahráli Markéta Tuzová a Jan Štros, editing Markéta Tuzová, poznámky Jan Štros.
